Wissen aus dem Bereich Reinraumqualifizierung

Das Themenfeld Reinraum und Reinraumqualifizierung ist sehr komplex da verschiedene Systeme im Zusammenhang stehen und in unterschiedlichem Maße für die Performance des Reinraums verantwortlich sind. Diese Systeme oder Teilsysteme sind häufig durch verschiedene Normen und Richtlinien abgedeckt. Folgend ein Überblick über ein paar wichtige Richtlinien:  

EU-GMP-Leitfaden, Annex 1 (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union 
Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use)
Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens regelt die Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneimittel und wurde 2022 umfassend überarbeitet. 

Aseptic guide (Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing —Current Good Manufacturing Practice): 
Die FDA-Leitlinie beschreibt die Anforderungen an die aseptische Herstellung steriler Arzneimittel gemäß den aktuellen GMP-Vorgaben. Sie stammt aus dem Jahr 2004 und ergänzt die regulatorischen Anforderungen der 21 CFR Part 210 und 211. 

Normenreihe DIN EN ISO 14644  
Die ISO 14644 ist eine international anerkannte Normenreihe, die Anforderungen und Verfahren zur Klassifizierung, Überwachung, Prüfung und Betrieb von Reinräumen und reinen Bereichen festlegt. Sie ist besonders relevant für Branchen mit hohen Anforderungen an Produkt- und Prozessreinheit. 

ISO 14644-1: Klassifizierung der Luftreinheit nach Partikelkonzentration 
ISO 14644-2:  Überwachung zur Bestätigung der Reinraumleistung 
ISO 14644-3: Prüfverfahren  

Weitere relevante Normen und Richtlinien 

• Normenreihe VDI 2083 
• VDI 6022 
• DIN EN 1822-1 und DIN EN ISO 29463:1-4
• DIN EN ISO 17141 Biokontaminationskontrolle
• DIN EN 12469 Biotechnik - Leistungskriterien für mikrobiologische Sicherheitswerkbänke 
• DIN EN 12599 Lüftung von Gebäuden - Prüf- und Messverfahren für die Übergabe raumlufttechnischer Anlagen
• DIN EN 12980 Laboreinrichtungen - Sicherheitswerkbänke und Isolatoren für Zytostatika und sonstige CMR-Arzneimittel

Unser Seminar zum Thema: Reinraumqualifizierung mit Praxisworkshop

Besonders zur Bestimmung der partikulären und mikrobiologischen Reinheitsklasse werden für die Qualifizierungen und Requalifizierungen von Reinräumen unterschiedliche Betriebszustände definiert. Messungen in den unterschiedlichen Zuständen sorgen dafür, dass mögliche Kontaminationsthematiken so früh wie möglich in der Phase der Erstqualifizierung  (As built) entdeckt werden können. Messungen in den Zuständen "at rest" und "in operation" zeigen auf, ob das Design des Reinraum und der Luftführung ausreichend gut ist um mögliche Kontaminanten abzureichern.  

• „As built“, Bereitstellung  
  Zustand der vollständig angeschlossenen und in Funktion befindlichen (Lüftungs-) Anlage, jedoch ohne Produktionseinrichtungen, ohne Ausrüstung ohne Personal.
• „At rest“, Leerlauf  
  Zustand der vollständigen (Lüftungs-)Anlage mit eingebautem, und wie zwischen Kunde und Lieferant vereinbart, laufenden* Produktionseinrichtungen, jedoch ohne Personal.  
  (*kann ohne Personal nur Stand by sein)
• „In operation“, Fertigung  
  Zustand der in der festgelegten Betriebsart laufenden Anlage mit der vorgesehenen, wie vereinbart arbeitenden Personalbesetzung. 

Unsere Services für Sie

Bei einer Reinraumqualifizierung werden typischerweise folgende Messungen durchgeführt:

• Klimamessungen
• Druckmessungen
• Strömungsmessungen
• Bestimmung der partikulären Reinheitsklasse
• Filterintegritätstests und Messung von Erholzeiten
• Mikrobiologisches Monitoring

Fachartikel: Der neue Annex 1 - Änderungen für Reinraumqualifizierung

Die Durchführung des Filterlecktests ist nicht einfacher geworden. Es gibt zusätzlichen Formalismus (z. B. Ableitung von Dp) und weiterhin schwere Kost bei der Leckdefinition über Na. Die Konformitätsaussage für die Filter H13/H14 ist um den Faktor 5 strenger geworden. Dies hat Auswirkungen auf die Durchführbarkeit (mehr Nachmessungen) und vor allem die Belastung der HEPA Filter mit Aerosol. Die Konzentrationen steigen um ein Mehrfaches im Vergleich zur Vorgängerversion. Das Akzeptanzkriterium eines In-Situ-Tests wurde strenger formuliert, als der lokale Durchlassgrad in der EN 1822-1. Eine weitere Verschärfung kommt durch die unnötige Definition von Na/Np. Durch die Wahl eines so kleinen Wertes für Zählereignisse wird es zu vielen Zählereignissen kommen.

Fachartikel: Änderungen in der neuen 14644-3:2020-08 - Lecktest an HEPA-Filtern
Lecktests an HEPA FIltern

Trotz einiger Änderungen in der im August 2022 veröffentlichen Version des Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens ist das Grundkonzept gleichgeblieben. So gibt es für die Erholzeitdefinition sowie für die Messung der Luftgeschwindigkeiten im TAV-Bereich und den mikrobiellen Status keine signifikanten Änderungen. Grundsätzlich wird aber nun die Erstellung und Durchführung einer Contamination-Controll-Strategie, kurz CCS, als zentrales Element der Qualitätssicherungsmaßnahmen gefordert. Weiter gibt es jetzt dezidierte Vorgaben zu Mindestaufwänden und -intervallen für Qualifizierungsmessungen und es wird explizit zwischen Messungen in den unterschiedlichen Betriebszuständen „at rest“ und „in operation“ unterschieden. Mit einer Harmonisierung von Grenzwerten für die Partikelkonzentration bei der Bestimmung der partikulären Reinheitsklasse mit der DIN EN ISO 14644-1:2016 entsteht eine Diskrepanz zwischen den nun unterschiedlichen Maßnahmen der Qualifizierung und des Monitorings.

Wir unterstützen Sie mit unserer Dienstleistung in diesem Bereich – erfahren Sie mehr!
 

Unser Service für Sie

Fachartikel: Der neue Annex 1 - Änderungen für Reinraumqualifizierung

Fachartikel: Etablierung eines GMP-Monitoringkonzepts im pharmazeutischen Herstellbereich

Eine Überwachungsstrategie im Reinraum ist ein strukturierter, risikobasierter Ansatz zur kontinuierlichen Bewertung der Umgebungsbedingungen, mit dem Ziel, die Reinraumleistung sicherzustellen und Kontaminationsrisiken frühzeitig zu erkennen.  

Die praktische Umsetzung der DIN EN ISO 14644-2:2016 leitet dabei einen Paradigmenwechsel ein: weg von festen Prüfintervallen hin zu einem leistungsorientierten, risikobasierten Monitoring.  

Die Anforderungen der Norm werden durch einen systematisch aufgebauten Überwachungsplan erfüllt, in dem kritische Parameter wie Volumenstrom, Differenzdruck und Partikelkonzentration bewertet, überwacht und in Trendanalysen eingebunden werden.  

Diese Vorgehensweise unterstützt direkt die Contamination Control Strategy (CCS) gemäß Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens, indem sie eine datengestützte Grundlage für die Kontrolle und Minimierung von Kontaminationsrisiken schafft.  

Fachartikel: Compliance im Reinraum durch Überwachung - 1

Fachartikel: Compliance im Reinraum durch Überwachung - 2

In der Lüftungs- und Reinraumtechnik arbeiten verschiedene Filterstufen zusammen, um die Sicherheit und Funktionen der Komponenten der Lüftungsanlage zu gewährleisten und für eine kontaminationsarme Umgebung zu sorgen. Um eine ausreichende Filtrierung zu erreichen, werden häufig unterschiedliche Filter in einem System verwendet.  Die Einstufung der Filter in die unterschiedlichen Filterklassen wird durch die Norm ISO 16890 (ersetzt EN 779) und für die Schwebstofffilter durch die Norm DIN EN 1822 vorgegeben.  

Die Integrität von Schwebstofffiltern in Reinräumen wird geprüft, um sicherzustellen, dass keine Partikel in kontrollierte Bereiche eindringen und die Produktqualität oder Patientensicherheit gefährden.  

Die überarbeitete DIN EN ISO 14644-3:2020-08 stellt neue Anforderungen an Lecktests, die in der Praxis zu erhöhtem Aufwand führen. Strengere Akzeptanzkriterien, komplexe Vorgaben zur Sondengeometrie und höhere Aerosolkonzentrationen erschweren die Durchführung und belasten die Filter stärker. Statistische Grenzwerte und variierende Scangeschwindigkeiten mindern die Robustheit der Prüfverfahren. Eine Vereinfachung gegenüber der Vorgängerversion wurde nicht erreicht.  

Fachartikel: Änderungen in der neuen 14644-3:2020-08